《科创板日报》7月21日(记者 金小莫)日前,诺华发布了2022年半年报。其中,关于PD-1替雷利珠单抗的一项内容进展引起中国投资者关注。

诺华称,根据美国食品与药品监督管理局(FDA)的反馈意见,诺华将放弃该药物单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的美国上市申请计划。由于该药物系由百济神州原研,2021年1月,百济神州以22亿美元的总价将该药品在美国等海外地区的商业化权益授权予诺华,因此,这一反馈意见也意味着,又一款国产PD-1,在NSCLC这一适应症上,出海失败了

此前,信达生物搭档礼来出海,将其信迪利单抗针对NSCLC的适应症提交FDA审批,最终也被FDA拦在了美国市场之外。(详情可戳链接:首个国产PD-1出海的历史性一刻和一课|聚焦


(资料图)

有了“前车之鉴”,这一次,FDA的行动更加干脆,仅在看过数据之后即反馈称,“没有能充分反映美国人口的患者数量和美国使用的护理标准”

同为国产PD-1,同为NSCLC适应症,“接一连二”的失败又意味着什么?

一位药企负责人在接受《科创板日报》记者采访时表示,目前,国内创新药如何在海外进行临床试验仍处于摸索期,这两个失败的案例,本质上体现的是成熟市场对中国临床试验质量的质疑

“创新药出海任重道远,都在探索,投机不行,必须得老老实实投入把数据做出来。”他表示。

临床设计实存漏洞

进一步来看,前述两个出海失败的案例,虽是来自两个不同企业的PD-1产品,但FDA给出的拒绝理由却是大同小异,其基本观点有二:

一是,在临床试验中,这两款PD-1产品都没有能够纳入足够的美国患者数据;二是,在药效上,这两款PD-1都没能拿出证据证明,它们比已有的治疗药物更有效果。

对此,一位分析人士对《科创板日报》记者指出,其中最为主要的原因是第二点,即没有与现有的药物进行“头对头”的对比试验。后者主要指的是另一款已在美国上市的PD-1,即默沙东的Keytruda(俗称:K药)。

进一步资料显示,K药的第二个获批适应症也是NSCLC,而且治疗NSCLC效果可圈可点——2020年欧洲肿瘤内科学会上公布的数据显示,K药单药一线治疗NSCLC,5年总生存期率是含铂化疗治疗组的近2倍,近三分之一的患者在五年时仍然存活。

单药出海相对更难,如果没有明显优于既有药物的药效证据,FDA为什么要批准呢?”该分析人士对《科创板日报》记者称。

资料显示,替雷利珠单抗申报前述上市申请是基于Rationale-303这一临床研究。该项研究在中国、巴西、保加利亚、立陶宛、墨西哥、新西兰、波兰、俄罗斯、斯洛伐克、土耳其10个国家,共86个临床站点,入组了805例患者,以2:1的比例随机至替雷利珠单抗试验臂或多西他赛试验臂。

由此可见,百济神州确实没有纳入美国患者数据,也仅比较了替雷利珠单抗与化疗的疗效差异,而未与现有标准疗法进行直接对比。

海外市场大适应症的竞争激烈

FDA拒批的理由反映了一个残酷的现实——NSCLC作为一个大适应症(记者注:肺癌是全球范围内第二大癌种,其中约有85%是NSCLC),是全球各大药厂的必争之地;若在药效上没有明确优势,即使获FDA批准上市,也未必能在商业化上取得成功。

由于中美医疗支付体系的差异,美国市场和中国市场的逻辑不太一样。”另一位分析师对《科创板日报》记者指出,在美国的药品支付体系下,哪怕上市了多个“同款”药物,也并不能造成药企之间的价格竞争,进而拉低药价、造福患者,因此,监管部门也没有必要“造卷”。

中美之间已获批上市的PD-1数量或也可佐证这一点。截至2021年底,在美国市场,共获批上市了四款PD-1;而截至同一时间,中国市场已获批的国产PD-1就有6款。

有观点认为,对于国内还未上市的PD-1厂家,需要对临床试验进行合理规划,将最有潜力的适应症尽快上市,否则新产品能拿到的市场份额预计不超过5%

小适应症或联合用药或可形成突破

好在,一个适应症的失败并不意味着该药品的失败。

一方面,今年4月,替雷利珠单抗的上市许可申请已获欧洲药品管理局(EMA)的正式受理,用于治疗既往接受过全身化疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者,以及NSCLC,正式出口欧洲。

另一方面,替雷利珠单抗还在就其他适应症冲击美国市场。据悉,其下一步出海计划为:拟于2022年下半年向FDA提交针对一线鼻咽癌的适应症;2023年拟新申报一线胃癌、一线食管癌、部晚期食管癌、一线肝细胞癌;到2024年,还拟申报一线小细胞肺癌的上市申请。

至于这些适应症是否会纳入美国患者?记者询问百济神州方面,对方表示,不便予以置评。

不过,总体来看,前述适应症中的多数在美国属于“小适应症”,即患病人群数量相对较少,因此,业内推测,获批成功率可能会较高一些。比如胃癌,它在美国属于罕见病。前述分析人士对《科创板日报》记者指出,在美国,小适应症因研发的药企较少,总体处于缺少药品供应的阶段,因此在审批上,可能会比大适应症更容易通过一些

“可参考罕见病的药物开发逻辑。FDA主要的考量还是,该药品能否满足未被满足的临床需求。像NSCLC这种大适应症,该需求已经被基本满足,那么就看新产品的药效有没有突破。”他称。

但是,需要注意的是,在胃癌方面,已在美国上市的另一款PD-1,BMS的PD-1产品Opdivo(俗称:O药)也已因出色的疗效几乎奠定了一线治疗药物的地位。同据2020年欧洲肿瘤内科学会上公布的数据,O药+化疗将晚期胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌患者死亡风险降低20%。

此外,国产PD-1四小龙中,君实生物(688180.SH)、恒瑞医药(600276.SH)的PD-1也拟谋划出海。

其中,君实生物的PD-1特瑞普利单抗走在了前面:2021年3月,君实生物正式向FDA滚动提交了该PD-1用于治疗复发或转移性鼻咽癌的生物制品许可申请。

记者从君实生物获悉,该适应症也未纳入美国患者数据,但企业方面强调称,“我们申报的适应症是美国临床诊疗中未被满足的需求。”

值得注意的是,百济神州的替雷利珠单抗也拟于2022年下半年向FDA提交鼻咽癌适应症的上市申请,届时,君实和百济神州,将在美国市场直接对垒。

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