《科创板日报》7月21日（记者 金小莫）日前，诺华发布了2022年半年报。其中，关于PD-1替雷利珠单抗的一项内容进展引起中国投资者关注。
诺华称，根据美国食品与药品监督管理局（FDA）的反馈意见，诺华将放弃该药物单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的美国上市申请计划。由于该药物系由百济神州原研，2021年1月，百济神州以22亿美元的总价将该药品在美国等海外地区的商业化权益授权予诺华，因此，这一反馈意见也意味着，又一款国产PD-1，在NSCLC这一适应症上，出海失败了。
此前，信达生物搭档礼来出海，将其信迪利单抗针对NSCLC的适应症提交FDA审批，最终也被FDA拦在了美国市场之外。（详情可戳链接：首个国产PD-1出海的历史性一刻和一课｜聚焦
(资料图)
有了“前车之鉴”，这一次，FDA的行动更加干脆，仅在看过数据之后即反馈称，“没有能充分反映美国人口的患者数量和美国使用的护理标准”。
同为国产PD-1，同为NSCLC适应症，“接一连二”的失败又意味着什么？
一位药企负责人在接受《科创板日报》记者采访时表示，目前，国内创新药如何在海外进行临床试验仍处于摸索期，这两个失败的案例，本质上体现的是成熟市场对中国临床试验质量的质疑。
“创新药出海任重道远，都在探索，投机不行，必须得老老实实投入把数据做出来。”他表示。
临床设计实存漏洞
进一步来看，前述两个出海失败的案例，虽是来自两个不同企业的PD-1产品，但FDA给出的拒绝理由却是大同小异，其基本观点有二：
一是，在临床试验中，这两款PD-1产品都没有能够纳入足够的美国患者数据；二是，在药效上，这两款PD-1都没能拿出证据证明，它们比已有的治疗药物更有效果。
对此，一位分析人士对《科创板日报》记者指出，其中最为主要的原因是第二点，即没有与现有的药物进行“头对头”的对比试验。后者主要指的是另一款已在美国上市的PD-1，即默沙东的Keytruda（俗称：K药）。
进一步资料显示，K药的第二个获批适应症也是NSCLC，而且治疗NSCLC效果可圈可点——2020年欧洲肿瘤内科学会上公布的数据显示，K药单药一线治疗NSCLC，5年总生存期率是含铂化疗治疗组的近2倍，近三分之一的患者在五年时仍然存活。
“单药出海相对更难，如果没有明显优于既有药物的药效证据，FDA为什么要批准呢？”该分析人士对《科创板日报》记者称。
资料显示，替雷利珠单抗申报前述上市申请是基于Rationale-303这一临床研究。该项研究在中国、巴西、保加利亚、立陶宛、墨西哥、新西兰、波兰、俄罗斯、斯洛伐克、土耳其10个国家，共86个临床站点，入组了805例患者，以2:1的比例随机至替雷利珠单抗试验臂或多西他赛试验臂。
由此可见，百济神州确实没有纳入美国患者数据，也仅比较了替雷利珠单抗与化疗的疗效差异，而未与现有标准疗法进行直接对比。
海外市场大适应症的竞争激烈
FDA拒批的理由反映了一个残酷的现实——NSCLC作为一个大适应症（记者注：肺癌是全球范围内第二大癌种，其中约有85%是NSCLC），是全球各大药厂的必争之地；若在药效上没有明确优势，即使获FDA批准上市，也未必能在商业化上取得成功。
“由于中美医疗支付体系的差异，美国市场和中国市场的逻辑不太一样。”另一位分析师对《科创板日报》记者指出，在美国的药品支付体系下，哪怕上市了多个“同款”药物，也并不能造成药企之间的价格竞争，进而拉低药价、造福患者，因此，监管部门也没有必要“造卷”。
中美之间已获批上市的PD-1数量或也可佐证这一点。截至2021年底，在美国市场，共获批上市了四款PD-1；而截至同一时间，中国市场已获批的国产PD-1就有6款。
有观点认为，对于国内还未上市的PD-1厂家，需要对临床试验进行合理规划，将最有潜力的适应症尽快上市，否则新产品能拿到的市场份额预计不超过5%。
小适应症或联合用药或可形成突破
好在，一个适应症的失败并不意味着该药品的失败。
一方面，今年4月，替雷利珠单抗的上市许可申请已获欧洲药品管理局（EMA）的正式受理，用于治疗既往接受过全身化疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，以及NSCLC，正式出口欧洲。
另一方面，替雷利珠单抗还在就其他适应症冲击美国市场。据悉，其下一步出海计划为：拟于2022年下半年向FDA提交针对一线鼻咽癌的适应症；2023年拟新申报一线胃癌、一线食管癌、部晚期食管癌、一线肝细胞癌；到2024年，还拟申报一线小细胞肺癌的上市申请。
至于这些适应症是否会纳入美国患者？记者询问百济神州方面，对方表示，不便予以置评。
不过，总体来看，前述适应症中的多数在美国属于“小适应症”，即患病人群数量相对较少，因此，业内推测，获批成功率可能会较高一些。比如胃癌，它在美国属于罕见病。前述分析人士对《科创板日报》记者指出，在美国，小适应症因研发的药企较少，总体处于缺少药品供应的阶段，因此在审批上，可能会比大适应症更容易通过一些。
“可参考罕见病的药物开发逻辑。FDA主要的考量还是，该药品能否满足未被满足的临床需求。像NSCLC这种大适应症，该需求已经被基本满足，那么就看新产品的药效有没有突破。”他称。
但是，需要注意的是，在胃癌方面，已在美国上市的另一款PD-1，BMS的PD-1产品Opdivo（俗称：O药）也已因出色的疗效几乎奠定了一线治疗药物的地位。同据2020年欧洲肿瘤内科学会上公布的数据，O药+化疗将晚期胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌患者死亡风险降低20%。
此外，国产PD-1四小龙中，君实生物（688180.SH）、恒瑞医药（600276.SH）的PD-1也拟谋划出海。
其中，君实生物的PD-1特瑞普利单抗走在了前面：2021年3月，君实生物正式向FDA滚动提交了该PD-1用于治疗复发或转移性鼻咽癌的生物制品许可申请。
记者从君实生物获悉，该适应症也未纳入美国患者数据，但企业方面强调称，“我们申报的适应症是美国临床诊疗中未被满足的需求。”
值得注意的是，百济神州的替雷利珠单抗也拟于2022年下半年向FDA提交鼻咽癌适应症的上市申请，届时，君实和百济神州，将在美国市场直接对垒。
