《科创板日报》6月7日讯（记者 徐红）创新药研发又起波澜。近日，有多家港股创新药上市公司临床研究突发意外。
5月19日，康宁杰瑞（09966.HK）发布公告称，公司自主研发的全球首创PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046，联合化疗治疗晚期不可切除或转移性鳞状NSCLC患者的III期临床试验（研究代码：KN046-301）未能成功完成揭盲，原因是OS（Overall survival，总生存期）暂未达到统计学显著性差异。
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消息传来，康宁杰瑞股价当天随即暴跌14.23%，并在3个交易日内累计下跌近40%。
接着在几天之后，市场又有消息传出，康诺亚（02162.HK）重磅产品CM310也将延迟上市。据称，虽然CM310治疗中重度特应性皮炎的III期临床主要研究终点均成功达到，不过监管机构认为CM310的16周临床数据不足以支持其上市申请，因此需要补充52周的数据。这意味着，CM310的临床试验时间会被延长。受此影响，康诺亚股价同样出现暴跌，连续3个交易日内累计下跌超30%。
值得注意的是，这两起看似不相干的事件却可能还反映了同一个现实，即随着中国加速接轨国际，新药临床试验的门槛必然会有所提高，而难度也正在加大。
在这样的大背景下，因此有人呼吁，不管是研发企业还是资本市场，都应该合理调整对创新药研发的风险预期：“九死一生本就是新药研发的常态。比起成功，现在我们更要学会接受失败。”
▌临床研究接连遇挫
“康宁杰瑞KN046的问题还是临床研究的推进速度慢了。”谈到KN046为何会临床遇挫，一位投资人这样告诉《科创板日报》记者。
据称，按照最初的方案设计，KN046-301的预设研究终点是PFS（无进展生存期），并且在2022年3月完成的第一次期中分析中，该项研究已经达到预设的PFS优效终点。“本来公司计划以PFS数据申报上市，不过后来CDE要求看OS数据，因此就需要进一步随访。“对方向记者解释道。
据康宁杰瑞此前公告，KN046-301临床研究于2020年8月正式启动，这是一项KN046联合含铂化疗，在晚期不可切除或转移性鳞状非小细胞肺癌患者中开展的，多中心、随机、双盲、安慰剂对照性Ⅲ期临床研究，用以评估KN046联合化疗的安全性和有效性，由上海市肺科医院周彩存教授担任主要研究者，在全国61家研究中心共入组了482例患者。
2021年10月该项研究提前完成全部482例患者入组。2022年3月完成的首次中期分析则显示，KN046联合含铂化疗，对比安慰剂联合含铂化疗在晚期鳞状非小细胞肺癌患者中，获得了显著且具有临床意义的无进展生存期（PFS）延长，达到预设的优效性标准。
在KN046-301刚启动的时候，国内获批的PD-1并不多。但随着研究的推进，国内获批的PD-1越来越多，并且不少都覆盖了鳞状非小细胞肺癌这一适应症，加上治疗效果好价格又不高，因此对于分配到对照组使用安慰剂治疗的患者来说，很难为了配合临床而放着更好的新药不用。
这就意味着，KN046试验组的对照对象从“安慰剂+化疗”变成了“PD-1+化疗”，对照组对手变强，因此才会出现实验组OS并未出现显著差异的情况。
而从PFS优效到OS优效，在前述投资人看来，“相当于是CDE的标准变严格了”。但遭遇CDE提高标准的不止康宁杰瑞一家。随后，市场又有消息称，康诺亚中重度CM310特应性皮炎适应症由于要补充52周的数据，因此也将延迟上市。
公开资料显示，CM310是康诺亚自主研发的、以人IL-4Rα为靶点的创新型人源化单克隆抗体，适应症为慢性鼻窦炎和中重度特应性皮炎（AD）等。其中，成人特应性皮炎适应症的III期临床（研究代码：CM310AD005）已经在今年上半年完成揭盲及初步统计分析。
据康诺亚3月28日公告，该项研究的主要疗效终点均成功达到，安全性特征良好，且与既往结果一致。公司同时表示，计划于近期就递交CM310用于成年人中重度特应性皮炎治疗的上市申请与药监局药品审评中心进行沟通。
截至发稿，《科创板日报》记者尚未确认上述市场传闻的真实性，但传闻发酵后，在5月30日的公告中，康诺亚表示，公司还在持续推进并收集本次三期临床的长期疗效及安全性数据，由此可以推测CM310的上市申请确有延迟。
“但（CM310）无需就有关数据收集招募更多额外患者，预期将于2023年提交新药上市申请。”康诺亚同时又说。此前，有分析认为，目前康诺亚已有100人安全性数据，按照临床设计入组的总人数大约有500人，预计最快三季度才有超过一半以上患者的安全性数据，CM310申报上市的日期可能要到2023年三季度末或者四季度。
▌向国际标准靠拢
虽然市场普遍认为不管是康宁杰瑞还是康诺亚，两家公司的两项临床研究不约而同经历了“一波三折”，这是因为监管部门提高了审批要求和门槛。但对于背后原因，大家却还不甚了解，也有着其他许多的疑问：“是不是所有企业都会面临这样的门槛的提高？”、“我们该怎么判断这种监管层面的调整对行业的影响？”。
“我们对最近的监管门槛变化感觉有些疑惑。像康诺亚CM310的对标产品，也就是赛诺菲的度普利尤单抗，2020年在国内上市的时候并没看52周数据，就是根据16周数据获批的。”对于CM310被要求补充52周数据、一位投资人就这样向记者表示了自己的不解。
然而，在一些业内人士看来，出现这样的差别似乎又是合理的。“慢性病长期用药，理应需要一定的长期数据，ICH-E1指南里就有这样的常规要求。”一位了解新药审批事项的专家向记者解释道。
2017年6月，中国国家药监局正式加入人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）。加入ICH被认为是中国医药行业与国际标准接轨的标志性事件，意味着自此以后中国的药品监管部门、制药行业和研发机构，将逐步转化和实施国际最高技术标准和指南，以有效提升国内制药产业创新能力和国际竞争力。
以ICH-E17指南（ICH guideline E17 on general principles for planning and design of multi-regional clinical trials）为例，这是ICH专门规范MRCT（多区域临床试验）的指导原则，也是中国加入ICH后接受的第一个指南。
据可查询到的公开信息，ICH-E1指南对于药物批准前所具有安全性数据的病例数有明确建议，即对于需要长期服用的药物来说，至少需要有100例服用药物超过12个月的患者的安全性数据，以及至少300例服用药物超过6个月的患者的安全性数据，并且药物安全性需在1000~1500名患者中验证过。
有研究人员研究2000~2010年欧盟批准的创新药物发现，80%的药物在批准时基本满足了ICH E1对安全性数据病例数的建议要求。但ICH-E1的规定只是一个建议，不同药物研发中需要多少患者的安全性数据则要根据具体问题具体分析，一般与适应症等有关。
对此，俄罗斯工程院外籍院士、身处临床CRO赛道的昆翎医药联合创始人兼首席战略官张丹博士也对《科创板日报》记者表示，中重度特应性皮炎的病人面很广，而且又无法根治，只能长期使用。因此药监局对于大样本人群中能看到的安全性事件，是批准该类药物的一个前提条件。
“其实我并不觉得标准有提高，为什么要求52周数据，我认为这跟适应症相关，当年同为慢性皮肤病用药、用于治疗银屑病的本维莫德获批也是做了长期研究的，还追加了例数。”他说，“这与罕见病肿瘤是完全不一样的思考。”
张丹博士同时认为，目前国家药监局提出的，因为安全性考虑，特别是出于对慢性病和广泛使用的药品安全性的考虑，要求增加长期疗效和安全性数据，“这就是在向ICH标准看齐”。
《科创板日报》记者注意到，赛诺菲的度普利尤单抗2020年在国内获批是基于全球LIBERTY AD临床积极数据，该项研究大概入组了3000名中重度AD患者；并且，其在2017年时获FDA批准上市，具备长期安全性和有效性数据积累。
值得一提的是，除了持续加大ICH工作力度，推动国际接轨以外，近些年国家药监局还通过其他一系列监管政策为中国医药产业高质量发展指明方向，如2021年发布的、并在当时引起热议的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。
但这个向高质量发展转型的过程必然也会伴随着巨大的痛苦，临床试验终止、股价大跌、收缩管线，经历了前期的扩张式繁荣之后，整个生物制药产业又开始迎来一个个“生死劫”。而在生死压力之下，甚至还有一部分人开始怀念起粗放发展模式下的新药研发，虽然靶点重复、同质化现象明显，但研发成功率高。“产品价格低，还能提高用药可及性。”有人提出。
而对于这样的观点，不赞成者显然是更多。“监管门槛抬高有利于行业快速出清，好的产品才能有更好的市场。投资又不是投整体的大而滥。”一位医药研究员对《科创板日报》记者表示。
““九死一生本就是新药研发的常态。比起成功，现在我们更要学会接受失败。重复太多看似可及性大大提高了，但低价竞争会给行业的可持续发展带来巨大挑战。临床需求不断变化，创新药研发要有一定前瞻性。企业或许还应该善于在危机中育先机、于变局中开新局。从一开始就以更高标准要求自己，加强与监管部门的沟通，以不变应万变。”还有业内人士这样评论道。
