《科创板日报》8月27日讯（记者 徐红 实习记者 张真）“一年只需注射两针即可获得降脂疗效”，血脂管理的创新疗法也来到了中国。
日前，诺华中国宣布，其长效降脂药Inclisiran（英克司兰钠注射液，商品名：乐可为）已获得国家药监局批准上市，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。
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作为全球首款，也是目前唯一一款靶向PCSK9、用于降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的小干扰核酸（siRNA）药物，Inclisiran的出现改变了降脂药的既往用药模式，因此其上市中国同样引发了业界的广泛关注。
特别是随着国产PCSK9抑制剂的陆续获批，Inclisiran极具优势的给药频率是否会对其他PCSK9抗体形成冲击，这也成了很多人的关心所在。
▌“一针管半年”，降脂新星速成爆款
Inclisiran最初由小核酸龙头美国阿兰姆公司（Alnylam）所研发。后者自2002年成立之初就一直专注于RNAi疗法的开发，伴随着这个领域从初生到成长，一直引领着RNAi革命。
2013年，Alnylam将Inclisiran的全球开发、制造和商业化权利独家许可给The Medicines Company。据合作协议，Alnylam有权从后者处获得总计1.8亿美元的里程碑付款，并将根据Inclisiran的全球净销售额获得20%的分成。
2019年，出于对产品管线的看好，诺华又以97亿美元的“天价”收购The Medicines Company，从而获得了Inclisiran的全部权益。此后，Inclisiran在2020年和2021年先后获欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗成人高胆固醇血症或混合型血脂异常。
上市后，Inclisiran迅速放量。诺华财报显示，2022全年Inclisiran销售额为1.12亿美元，同比大涨833%；2023年上半年，其销量涨近3倍（+293%），销售额达到1.42亿美元，由此跻身诺华公司2023年Q2单季十大业绩增长引擎之一。
据诺华分析，Inclisiran与其心衰药物沙库巴曲+缬沙坦钠片（商品名：Entresto）的放量速度基本一致，而后者作为诺华最畅销的药物之一，在去年的销售额已经超过46亿美元。
今年7月，诺华公司宣布，FDA已经批准对Inclisiran进行说明书更新，其适应症被扩大到LDL-C升高且合并其他心血管风险因素（如高血压、糖尿病）患者的一级预防。
随着适应症范围的扩展，加上中国上市，Inclisiran的市场潜能有望得到进一步激发。瑞士信贷预测，到2024年，Inclisiran的全球年销售额将达到11.3亿美元；GlobalData则估计，2027年Inclisiran销售额有望达到25亿美元。
▌信达、恒瑞等纷纷入局，PCSK9抑制剂赛道热度攀升
近年来，随着人们生活水平的提高，居民不健康的饮食及生活方式愈发突出，中国人群血脂水平越来越高。
其中，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或胆固醇升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要危险因素；因此降低LDL-C水平，可显著减少ASCVD的发病及死亡危险。
除生活方式干预外，药物治疗是控制血脂异常的重要手段。目前我国降脂药物治疗仍是以他汀类药物为一线治疗方案，其他降脂治疗药物还有贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂等。
但是，在经过以上药物治疗后，仍有不少患者的血脂水平不能达标，因此临床上就需要更安全、更强效的降脂药物。
PCSK9抑制剂正是近些年来在降脂领域冉冉升起的新星。PCSK9抑制剂全称为前蛋白转化酶枯草溶菌素9/kexin9型（PCSK9）抑制剂，主要通过抑制PCSK9，可阻止LDL受体降解，促进LDL-C的清除，降低血浆内LDL-C水平。
目前国内总共有4款PCSK9抑制剂药物已经获批，除了诺华的Inclisiran以外，还有安进的依洛尤单抗（瑞百安，Evolocumab）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（波立达，Alirocumab），以及刚于今年8月16日刚获批的信达生物（01801.HK）的托莱西单抗（商品名：信必乐®）。其中Inclisiran属于核酸类药物，而其余三者都是单克隆抗体。
因为看好PCSK9药物的巨大市场空间，国内外还有越来越多的企业正在加入。仅国内，就有多款PCSK9单克隆抗体处于NDA申请阶段，包括君实生物（688180.SH）的昂戈瑞西单抗（JS002）、康方生物（09926.HK）的伊努西单抗（AK102）以及恒瑞医药（600276.SH）的瑞卡西单抗（SHR-1209）。
此外，还有多家药企的PCSK9 siRNA疗法进入了临床阶段，包括瑞博生物、圣因生物、大睿生物等。其中，瑞博生物的RBD7022注射液是国内首款靶向PCSK9的siRNA药物，用于治疗高血脂症，目前处于临床I期试验阶段。
图|国内外PCSK9抑制剂在研产品（部分）
▌PK抗体，Inclisiran优势几何？
信达先行，君实、恒瑞等紧随其后，随着国产各家产品的陆续获批上市，有观点认为，国内PCSK9抑制剂即将迎来爆发阶段。
据了解，用药频率低、依从性好是PCSK9抑制剂的一个共同优势。以最早在国内获批的依洛尤单抗和阿利西尤单抗为例，两者分别是每月一次和每两周皮下注射一次，因此比起需要天天服用的口服制剂依从性更高；而信达生物托莱西单抗也有2、4、6周三种疗法。
不过，Inclisiran是每年用药两次，属于超长效PCSK9抑制剂，因此具有更高的依从性，也是一众PCSK9抑制剂中的“异类”。
泰康资产投资总监段铮向《科创板日报》记者解释称，像Inclisiran这样的小核酸药物是通过基因“沉默”或抑制特定致病基因的表达来治疗疾病，因此属于基因治疗的一种，“而基因治疗的重要优势之一就是给药频率，例如血友病患者每两天打一针八因子，但如果是基因治疗就是五年打一针，甚至更久。”他说。
“打一针管半年”，那么，Inclisiran这样极具优势的给药频率是否会对其他PCSK9抗体造成冲击？对此，段铮也回复记者称，“这个问题现在下结论还为时过早”。
“不过，我们觉得从小分子到大分子再到基因治疗，这会是行业发展的趋势。每个阶段占主导地位的治疗方法占据成本、渠道以及确定性的优势，通过扩大可及性赚一波。其中不能被满足的临床需求留给了成本更高，疗效不太确切的下一代产品。以淋巴瘤的治疗为例，化疗、靶向治疗以及细胞治疗各有优势，但是市场规模依次减小，价格依次升高。如果细胞治疗哪一天能够降到靶向药的价格区间，那么临床的选择也就很明确了。”他说。
虽然不像动辄百万的细胞治疗产品，不过相较其他降脂药，目前Inclisiran的售价仍然处于较高水平，按照国外定价大概是2.3万元一针，全年花费大约需5万元，作为慢性病用药可及性仍然较低。
相较之下，对于已经实施药品带量集采的他汀类药物，通常每年治疗费用不超过200元；而依洛尤单抗和阿利西尤单抗均已纳入医保，价格都在300元/针左右，全年治疗费用在7000元-10000元左右。
“另外，总体来讲基因治疗风险会更大。作为全新机制的小干扰RNA药物，Inclisiran的长期安全性需要临床数据支持。为此，诺华也开展了多个相关临床研究。”段铮告诉记者。
